Product Quality Review / Peninjauan Kualitas Produk

Product Quality Review (PQR) / Annual Product Review (Peninjauan Produk tahunan) dapat didefinisikan kajian mutu produk secara berkala yang dilakukan terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas, dan obat jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses (Anonim, 2006).

Penyusunan atau pembuatan PQR dapat berfungsi untuk :

a.       Menurunkan resiko dari hasil yang tidak memenuhi spek (out-of-specification)

a.      Meminimalkan resiko rework atau reprocessing

b.       Meningkatkan hasil produksi

c.      Menurunkan terjadinya produk recalls

d.       Memperbaiki komunikasi antara produksi, quality, tehnik, dan fungsi regulasi (Haslam, 2006)

Peninjauan mutu secara berkala biasanya dilakukan setiap tahun dan didokumentasikan, dengan memperhatikan hasil kajian ulang sebelumnya, dan hendaklah mencakup paling sedikit:

a.       Tinjauan terhadap bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan untuk produk, terutama dari sumber yang baru

b.      Tinjauan terhadap pengawasan selama proses yang kritis dan hasil uji obat jadi

c.       Tinjauan terhadap semua batch yang tidak sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan dan investigasi yang dilakukan

d.      Tinjauan terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian yang signifikan, investigasinya dan efektivitas hasil tindakan perbaikan dan pencegahan yang dilakukan

e.       Tinjauan terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses atau metode analisis

f.       Tinjauan terhadap variasi yang diajukan, disetujui, ditolak termasuk dokumen registrasi untuk produk ekspor

g.      Tinjauan terhadap hasil program pengamatan stabilitas dan segala tren yang menyimpang

h.      Tinjauan terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penarikan obat yang terkait dengan mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan

i.        Tinjauan kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan yang sebelumnya

j.        Pada obat yang baru mendapatkan persetujuan pendaftaran dan obat dengan persetujuan pendaftaran variasi, perlu ada tinjauan terhadap komitmen pasca pemasaran

k.      Status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal HVAC, air, gas bertekanan, dll

l.        Tinjauan terhadap kesepakatan teknis untuk memastikan selalu up to date

(Anonim, 2009)

Industri dan pemegang izin edar hendaklah melakukan evaluasi terhadap hasil tinjauan ini, dan membuat suatu penilaian untuk menentukan apakah tindakan perbaikan dan pencegahan ataupun validasi ulang harus dilakukan. Alasan tindakan perbaikan yang dilakukan harus didokumentasikan. Tindakan perbaikan dan pencegahan yang telah disetujui hendaklah diselesaikan dengan cara yang efektif sesuai dengan waktu yang ditetapkan. Tinjauan mutu dapat dikelompokkan menurut jenis produk, misal sediaan padat, cair, steril, dan lain-lain (Anonim, 2009). 

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2006, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta, Badan POM

Anonim, 2009, Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Part I, Geneva, PIC/S (Pharmaceutical inspection convention / Pharmaceutical inspection co-operation scheme). 

Haslam, R., 2006, Product Quality Reviews, http://www.pharmaceutical-int.com/article/product-quality-reviews.html, Diakses pada 7 Februari 2010

Proses Pembuatan Sediaan Suspensi

          Pembuatan suspensi diawali dengan pembuatan sirupus simplex yang kemudian dilakukan penyaringan dengan ukuran mesh yang dapat menyaring partikel kotoran. Setelah itu dilakukan pembuatan suspending agent. Setelah larutan suspending agent mengembang maka dilakukan penghalusan dengan menggunakan colloid mill. Bahan aktif yang tidak larut harus dilakukan proses pembasahan terlebih dahulu. Setelah masing-masing bahan siap, maka dilakukan proses pencampuran di dalam mixing tank. Bahan-bahan pembantu ditambahkan  ke dalam campuran sediaan dalam kondisi terlarut dalam air. Setelah suspensi terbentuk maka ditambahkan air sampai volume yang diinginkan. Proses terakhir adalah suspensi dihaluskan dengan colloid mill.

               Selanjutnya sampel diambil sebanyak 500 ml untuk pengujian laboratorium kemudian hasil  mixing diberi label “Dalam Pemeriksaan”. Pengujian yang dilakukan terhadap suspensi antara lain; organoleptis, pH, berat jenis, viskositas serta kadat zat aktif. Setelah lulus hasil pengujian, maka suspensi siap di-filling ke dalam botol dengan menggunakan mesin  Liquid Filling and Cropping Machine. Secara skematis alur proses pembuatan suspensi lihat pada gambar.

Uji Waktu Hancur (Disintegration test) Tablet dan Kapsul

Waktu hancur tablet adalah waktu yang diperlukan untuk hancurnya tablet dalam waktu yang sesuai sehingga tidak ada bagian yang tertinggal diatas kasa. Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lbih dengan jarak waktu yang jelas diantara periode pelepasan tersebut.


Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediian yag tertinggal pada kasa alat uji merupakam masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut.


Alat. Alat terdiri suatu rangkain keranjang, gelas piala berukuran 1000 ml, termostat untuk memanaskan cairan media antara 35 sampai 39 derajat celcius dan alat untuk menaik turunkan keranjang dalam cairan media pada frekuensi yang tetap antara 29 kali hingga 32 kali per menit melalui jarak tidak kurang dari 5,3 cm dan tidak lebih dari 5,7 cm. Volume cairan dalam wadah sedemikian sehinga pada titik tertinggi gerakan ke atas, kawat kasa berada paling sedikit 2,5 cm dibawah permukaan cairan dan pada gerakan ke bawah berjarak tidak kurang dari 2,5 cm dari dasar wadah. wakru yang diperlukan untuk bergerak ke atas sama dengan waktu yang diperlukan untuk bergerak ke bawah dan perubahan pada arah gerakan merupakan perubahan yang halus, bukan merupakan gerakan yang tiba-tiba dan kasar. Rangkaian keranjang bergerak vertikal sepanjang sumbunya, tanpa gerakan horisontal yang berarti atau gerakan sumbu dari posisi vertikalnya.


Prosedur. Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, masukkan 1 cakram pada tiap-tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 37 +/- 2 derajat celcius sebaai media kecuali dinyatakan lain pada tiap-tiap monografi.

Proses Pembuatan Sediaan Sirup

            Proses pembuatan sirup dimulai dengan pencucian botol dengan menggunakan aquademineralisata. Botol kemudian dikeringkan dalam oven double door. Proses pencucian botol seluruhnya ditangani oleh bagian pencucian botol.

           Tahap selanjutnya adalah pembuatan syrupus simplex yang kemudian dicampur dengan bahan aktif dan bahan tambahan lain dalam mixing tank. Pengisian sirup ke dalam botol dengan menggunakan  Liquid Filling Machine and Cappering Machine sesuai dengan volume yang dikehendaki. Setelah sirup diisikan, botol ditutup (capping) secara otomatis. 

Pengawasan mutu pada pembuatan sirup, meliputi :

a).      Proses mixing/filtrasi, yaitu pemeriksaan pH, viskositas suspensi, kadar zat aktif, homogenitas, dan berat jenis.

b).      Proses filling yaitu pemeriksaan keseragaman volume.

c).      Proses capping yaitu pemeriksaan kebocoran.

Secara skematis alur proses pembuatan sirup dilihat pada gambar

Proses Pembuatan Sediaan Kapsul

Keuntungan bentuk sediaan kapsul :
1. Menutupi bau dan rasa yang tidak enak
2. Menghindari kontak langsung dengan udara dan sinar matahari
3. Memperbaiki penampilan
4. Dapt untuk 2 sediaan yang tidak tercampur secara fisis

Proses pengolahan kapsul dimulai dari penimbangan bahan baku yang diluluskan oleh bagian Quality assurance. Ada dua metode pengolahan kapsul, yaitu pencampuran langsung serbuk menggunakan mixer atau melalui proses granulasi basah. Pada metode granulasi basah, dilakukan proses granulasi seperti pada pembuatan tablet, kemudian granul yang dihasilkan dicampur dengan bahan lainnya. Setelah itu dilakukan proses pengisian dengan menggunakan Filling Capsule Machine. Setelah proses pengisian, tahap selanjutnya adalah polishing kapsul yang berguna untuk menghilangkan serbuk yang lengket pada permukaan cangkang kapsul sehingga kapsul tampak lebih bersih dan mengkilap. Alur proses pembuatan kapsul dapat dilihat pada gambar.

Proses Pembuatan Tablet/Kaplet Biasa

                  Menurut FI edisi IV, tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Secara umum tablet dibuat dengan 3 cara atau metode, yaitu granulasi basah (wet granulation), granulasi kering (dry granulation) dan kempa langsung (direct compression).

                 Komponen yang terdapat dalam tablet antara lain bahan aktif dan bahan tambahan. Maksud bahan tambahan adalah bahan yang digunakan untuk memperbaiki sifat-sifat bahan yang akan ditablet. Macam bahan tambahan :

a.    Bahan pengisi (filler)

b.    Bahan pengikat (binder)

c.    Bahan penghancur (disintegrants)

d.   Bahan pelicin (lubricant)

e.    Zat pewarna (coloring agent)

f.     Glidant dan Antiadherent

g.    Pemanis (flavoring agent), khususnya untuk tablet kunyah.

Metode kempa langsung digunakan apabila semua bahan pembuat obat memiliki sifat alir dan kompaktibilitas yang baik. Metode ini paling sederhana, bahan dimixing kemudian langsung di cetak.Sedangkan jika menggunakan metode granulasi digunakan untuk bahan yang sifat alir dan kompaktibilitasnya tidak baik. Tujuan granulasi adalah untuk meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Metode granulasi kering digunakan untuk bahan yang tidak tahan pemanasan. 

Pada metode granulasi basah diawali dari pengambilan bahan baku dari gudang yang telah diluluskan oleh bagian QC. Pengeluaran bahan baku dari gudang untuk proses produksi harus disertai dokumen Raw Material Requisition. Bahan baku yang telah diambil dari gudang ditimbang di dalam ruang timbang. Bahan yang telah ditimbang diberilabel / penandaan dan dimasukkan ke ruang produk antara untuk menunggu proses granulasi dalam pembuatan tablet.

Proses selanjutnya adalah proses mixing, hingga terbentuk massa granul basah. Massa granul basah diayak. Granul basah yang diperoleh dikeringkan dengan fluid bed dryer (FBD) hingga diperoleh granul kering. Pada proses ini dilakukan cek kadar air oleh bagian IPC. Granul yang diperoleh dan telah kering dicampur dengan bahan penghancur dan bahan pelicin di dalam mixer, pada proses ini dilakukan pemeriksaan keseragaman kadar zat aktif terhadap granul oleh bagian analisa (laboratorium analisa). Granul selanjutnya dicetak.

Tablet yang dihasilkan diperiksa oleh bagian IPC meliputi pemeriksaan keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, dan waktu hancur Sedangkan untuk pengujian disolusi dan kadar zat aktif dilakukan oleh bagian analisa. Setelah tablet lulus uji, dimasukkan pada pengemasan primer yang meliputi proses stripping. Dilakukan pemeriksaan kebocoran strip oleh bagian IPC. Selanjutnya dikemas sekunder dan diperiksa penampilan, kelengkapan, dan penandaan oleh QC. Jika lulus uji, dimasukkan ke dalam gudang produk jadi. Secara skematis alur proses pembuatan tablet dengan metode granulasi basah disajikan dalam gambar berikut.

       Perbedaan cara metode granulasi basah dan kering terletak pada cara pembuatan granulnya. Pada metode granulasi kering granul dibuat dengan cara di slugging (dikempa berulang-ulang).

Klasifikasi Ruang Industri Farmasi

Ruangan di industri farmasi merupakan salah satu aspek yang harus dijaga kebersihannya. Untuk menghindari terjadinya kontaminasi silang antar produk maka ada beberapa hal yang perlu diperhatikan :

1. Permukaan ruangan harus kedap air, tidak terdapat sambungan atau retakan, tidak merupakan    

    tempat pertumbuhan mikroba, mudah dibersihkan, bagian sudut dan tepi dinding dibuat  

    melengkung.

2. Pipa saluran udara, listrik dipasang diatas langit-langit.

3. Lampu penerangan harus dipasang rata dengan langit-langit.

4. Tahan terhadap bahan pembersih.

Area pabrik dibagi menjadi 4 zona dimana masing-masing zona memiliki spesifikasi tertentu. Empat zona tersebut meliputi :

a.      Unclassified Area

Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area) tetapi untuk kepentingan tertentu ada beberapa parameter yang dipantau. Termasuk didalamnya adalah laboratorium kimia (suhu terkontrol), gudang (suhu terkontrol untuk cold storage dan cool room), kantor, kantin, ruang ganti dan ruang teknik. 

b.      Black area

Area ini disebut juga area kelas E. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahan kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian black area (dengan penutup kepala)

c.       Grey area

Area ini disebut juga area kelas D. Ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang, laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang sampling di gudang.  Setiap karyawan yang masuk ke area ini wajib mengenakan gowning (pakaian dan sepatu grey). Antara black area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock.

d.      White area

Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi steril , background ruang filling , laboratorium mikrobiologi (ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel). Antara grey area dan white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock.

Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan CPOB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan E, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate.

Tabel pembagian kelas ruangan berdasarkan jumlah partikel

Hygine Zoning	Kelas	Jumlah partikel/m3
		At rest		In Operational
		0,5 (µm)	5,0 (µm)	0,5 (µm)	5,0 (µm)
A	100	≤ 3.520	≤ 20	≤ 3.520	≤ 20
B	100	≤ 3.520	≤ 29	≤ 352.000	≤ 2.900
C	10.000	≤ 352.000	≤ 2.900	≤ 3.520.000	≤ 29.000
D	100.000	≤ 3.520.000	≤ 29.000	NS	NS
E1	UC	NS	NS	NS	NS
E2	UC	NS	NS	NS	NS
E3	UC	NS	NS	NS	NS

Hygine Zoning	Class	Limit for Microbial contamination (In operation)
		Air sample (cfu/m3)	Settle plates diam. 90mm (cfu/4 hours)	Glove print, 5 fingers (cfu/glove)
A	100	< 1	< 1	< 1
B	100	10	5	5
C	10.000	100	50	NS
D	100.000	200	100	NS
E1	UC	NS	NS	NS
E2	UC	NS	NS	NS
E3	UC	NS	NS	NS

Keterangan :    UC = Unclassified

                        NS = No Specification
Kondisi at rest yaitu kondisi dimana tidak ada operator yang beraktivitas di dalam ruangan, mesin dalam kondisi beroperasi, sedangkan kondisi in operational yaitu kondisi dimana ada operator yang sedang bekerja di dalam ruangan dan kondisi mesin sedang beroperasi.

Tugas dan tanggungjawab Quality Assurance (QA) / Jaminan Mutu

Departemen QA merupakan departemen yang bertanggung jawab antara lain :

a)        Audit internal

            QA melakukan evaluasi kerja kesemua bagian/departemen yang ada. Saat ini audit internal masih terbatas pada departemen yang berada dibawah plant manager.

b)        Audit eksternal

            Dilakukan terhadap supplier / pemasok baik bahan baku obat maupun bahan kemas. Saat ini departemen QA belum melakukan vendor audit karena terbatasnya SDM yang ada. Untuk memilih supplier yang dapat dipakai maka QA membuat Protap Kriteria Pemasok.

c)        Inspeksi diri

          Merupakan penilaian secara jujur terhadap kinerja perusahaan khususnya departemen yang berada dibawah plant manager. Dari hasil penilaian yang diperoleh maka dilakukan evaluasi dan disusun langkah-langkah untuk perbaikan. Inspeksi diri secara umum dilakukan setiap 6 bulan sekali dan juga diwaktu-waktu tertentu sesuai kebijakan perusahaan.

d)       Pelatihan karyawan dan staf

            Dalam hal ini QA bekerja sama dengan manajer yang bersangkutan. Sebelum pelatihan, QA melakukan evaluasi terhadap materi yang akan diberikan. Untuk mengukur tingkat keberhasilan pelatihan dilakukan pos test dan pengawasan kerja.

e)        Pemantauan terhadap penyimpangan

            Apabila terjadi penyimpangan pada proses produksi maka QA turut serta dalam mengatasi permasalahan yang ada.

f)         Pelatihan tim penanganan penyimpangan

            Pelatihan kepada tim penanganan penyimpangan dilakukan bersana-sama dengan manajer yang bersangkutan.

g)        Tren analisis terhadap produk bermasalah

            Setiap tahun dilakukan analisis terhadap produk-produk yang sering bermasalah kemudian dilakukan evaluasi. Hasil evaluasi dapat digunakan untuk dilakukan penanganan sesuai dengan permasalahan yang dihadapi.

h)        Pembuatan prosedur tetap

            Bersama departemen terkait QA membuat prosedur tetap sebagai petunjuk operasional. Protap bersifat singkat, jelas dan mudah dimengerti oleh operator dari berbagai latar belakang pendidikan, tidak perlu menggunakan pendekatan ilmiah yang terlalu rumit, serta gaya penulisan  dan tata bahasa yang digunakan mudah dimengerti oleh operator. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pembuatan protap diantaranya sistem penomoran dokumen, kode-kode dokumen berdasarkan pengelompokan dokumen serta pendistribusian dan penyimpanan protap.

i)          Validasi

QA Manager menjadi ketua komite validasi dengan anggota berasal dari bagian Produksi, QC/IPC, Teknik, R&D, dan bagian lain yang terkait, sesuai dengan jenis pelaksanaan validasi/kualifikasi yang dilakukan.Komite validasi merupakan sebuah team (kelompok) yang bertanggung jawab terhadap pelaksanaan program validasi/ kualifikasi dalam industri farmasi yang bersangkutan.

Komite validasi bertanggung jawab untuk melaksanakan seluruh program validasi sesuai dengan jadwal seperti yang telah tertera pada rencana induk validasi (RIV). Komite validasi ini selanjutnya terbagi menjadi beberapa kelompok kerja (task force) sesuai dengan ruang lingkup dan pelaksananaan validasi. Misalnya dalam pelaksanaan kualifikasi mesin/peralatan penunjang, maka kelompok kerja terdiri dari departemen QA dan departemen teknik (kadang-kadang juga departemen produksi dan R&D), sedangkan untuk validasi metode analisa, maka kelompok kerja terdiri dari departemen QA, departemen QC (kadang-kadang juga depertemen R&D). Namun demikian secara umum, departemen QA merupakan penanggung jawab dari keseluruhan pelaksanaan program validasi pada industri farmasi tersebut.